玻尿酸中的交联剂BDDE，是如何代谢的？

三、交联剂是如何代谢的？（二）

1、BDDE水解

水解BDDE是由BDDE中环氧基团的水解或交联BDDE的水解裂解而成的二醇-醚。水解BDDE已被证明是无毒的和非毒性的。据了解，它是通过细胞色素P450家族的乙醚键断裂来进行的。这些酶参与有机分子的氧化降解，并能催化乙醚键分解成醇。降解后可出现两种主要产品：甘油和丁二醇。

四、交联剂是如何代谢的？（二）

2、甘油降解

甘油是一种非致突变性、非致畸性、非致敏性和非刺激性成分，人类和动物的研究表明，甘油激酶磷酸化甘油，大部分在肝脏(80%-90%)完成，小部分在肾脏(10-20%)。然后，α-溶血磷脂被转化为CO₂和水，通过糖酵解的经典代谢途径。甘油通过这些途径迅速被消除，人类的半衰期约为30-45分钟。

商用填料中BDDE衍生副产物的浓度很低(20 mL/年)是BDDE代谢物丁二醇(每天100 mg/kg)和甘油(每天2,000毫克/千克)的安全阈值的一小部分。因此，与未反应的BDDE的微量水平相似，BDDE副产物在填充剂中的存在极不可能导致毒性。

五、交联剂是如何代谢的？（二）

1、丁二醇降解

1,4-丁二醇是已知非诱变，不致敏，不致癌的。其在小鼠摄入实验中的不良反应水平（NOAEL）为每天100 mg / kg，而致死剂量（LD）为1,525 mg / kg，而这些数字是远远不到玻尿酸制剂所能产生的体量的。1，4-丁二醇的代谢途径如下图所示，大部分被迅速氧化为二氧化碳。

六、关于BDDE的存在形态

根据BDDE在玻尿酸针剂中的状态，分成4种：

1、完全交联BDDE（Fully reacted crosslinker）

已经与透明质酸完全交联，即在两端均与透明质酸交联的BDDE分子

2、不完全交联BDDE（Pendant crosslinker）

仅在一端与透明质酸交联的BDDE分子

3、失活的BDDE（Deactivated crosslinker）

与水发生了反应（水解成醇）的BDDE分子

4、游离的BDDE（Residual crosslinker）

未与透明质酸交联或水发生反应的BDDE分子

七、游离BDDE分子

在交联反应的基本条件(pH>7)下，大多数环氧基团“开放”，通过乙醚键与HA连接，或水解成醇。由于没有活性环氧基团，BDDE的任何其他化学状态都极不可能产生额外的毒性风险。

既然与透明质酸交联的BDDE已经不存在活性环氧基群（醚键形成），失活的BDDE已经与水发生了反应，那么其毒性只有可能存在于游离的BDDE中了。

如前所述，与残留交联剂的存在相关的风险几乎通过对交联产品的净化而完全消除。FDA批准的填充剂在成品中的设计规格为BDDE不能在成品中再生。

BDDE的毒性主要来自于游离的BDDE分子，获得FDA标准的玻尿酸BDDE标准：控制在低于2百万分之一（ppm）是对人体无害的，即在1ml的玻尿酸制剂中，BDDE不到0.002mg。

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